肿瘤电场疗法Optune提交上市申请!有望改善胶质母细胞瘤患者治疗现状

医药魔方 医药魔方 来源:医药魔方
2019-09-28
脑胶质瘤 再鼎医药

9月28日,医药魔方记者获悉,再鼎医药近日已经在中国大陆正式提交肿瘤电场治疗(Tumor Treating Fields, TTFields)产品Optune的上市申请,用于治疗胶质母细胞瘤,该申请已获得国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心(CMDE)的受理。Optune在8月12日刚刚获得中国国家药品监督管理局授予的创新医疗器械资格认定。

 

再鼎医药是在2018年9月宣布从Novocure 公司获得Optune在中国大陆、香港、澳门及台湾地区的独家商业许可,负责Optune在以上地区的开发和上市,为此支付了1500万美元首付款,后续还将支付开发、注册和销售里程金以及产品在中国上市后的销售分成。2018年12月30日,再鼎宣布Optune在香港获批,用于治疗成人多形性胶质母细胞瘤(GBM)。

 

Optune可改善中国胶质母细胞瘤患者治疗结局


 胶质母细胞瘤是最常见的侵袭性成人脑肿瘤,占所有胶质瘤的56%,占所有原发性脑肿瘤的15%。作为神经系统最常见的恶性肿瘤,脑胶质瘤恶性程度高、生长快、病程短、术后易复发且高致残,被认为是神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一。


在脑胶质瘤中,胶质母细胞瘤的恶性程度最高,患者的中位生存期(OS)低于15个月,5年生存率低于5%,预后极差。 长期以来,胶质母细胞瘤的标准治疗手段主要是手术为主,结合放疗和替莫唑胺化疗,治疗手段极其有限。自2005年的替莫唑胺和2009年的贝伐珠单抗获批用于复发胶质母细胞瘤适应症后,再无胶质母细胞瘤新药获批。近年来,人们尝试使用脑癌疫苗、PD-1药物、溶瘤病毒来攻克胶质母细胞瘤,也是屡遭失利。 胶质母细胞瘤新药研发管线(部分)

来源:NextPharma


2011年,Optune被FDA以上市前授权(Premarket Authorization,PMA)途径批准用于治疗复发的胶质母细胞瘤成人患者。2015年,Optune又被FDA批准用于新确诊的胶质母细胞瘤成人患者。FDA做出此项批准,主要是因为在新确诊的胶质母细胞瘤患者中进行的国际III期研究发现,相比单独使用替莫唑胺,Optune+替莫唑胺可以使患者的中位总生存期由16个月延长至20.9个月,5年生存率提高2倍以上(5% vs 13%),每天穿戴Optune超过22小时的高依从性患者,5年生存率可提高到29.3%。


 


Optune是近几十年来唯一使得胶质母细胞瘤患者生存期延长的产品,已在美国、欧洲、日本等多个发达国家市场获批治疗成人胶质母细胞瘤。中国目前仅有替莫唑胺获批用于治疗新发GBM患者,若Optune可以通过创新特别审批通道实现免临床上市,将给中国GBM患者带来更大的生存获益。 


肿瘤电场治疗:突破性的肿瘤治疗技术,广阔的应用空间


 与传统的小分子、大分子药物和新兴的细胞疗法都不同,肿瘤电场治疗是一种全新的肿瘤治疗技术。通过低强度、中频(200 kHz)的交流电场在肿瘤内部形成低强度的交流电场,对携带电荷的细胞施加物理力,通过干扰肿瘤细胞的有丝分裂诱发肿瘤细胞凋亡,并抑制肿瘤生长。 作为一种非侵袭性的抗有丝分裂治疗手段,肿瘤电场治疗仅作用于有丝分裂细胞,不作用于未发生活跃分裂的细胞,而且是局部施放,相比于手术、放疗、化疗等传统治疗手段具有便捷、创伤小、副作用较小的优势,而且有效性也得到了严格的临床验证。


 肿瘤电场治疗实际上是一种物理治疗手段,其作用机制的通用性可以让其不受肿瘤生物学特征的局限,从而拥有广阔的临床应用空间。2019年5月,FDA批准了Novocure 公司的NovoTTF-100L系统联合培美曲塞和铂类药物化疗方案,一线治疗无法切除的局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤(MPM)。 恶性间皮瘤是一种罕见的胸部实体瘤,与石棉暴露密切相关,美国每年约有3000例新发病例。它的潜伏期很长,在石棉暴露后至少有20-30年。此类患者预后非常差,在大多数报道的研究中,中位总生存期约为12个月。


 


 FDA此项批准主要基于单臂、开放标签、多中心、STELLAR试验的结果。STELLAR研究入组了80例不可切除、未经治疗的恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者,评估NovoTTF-100L联合标准化疗(培美曲塞+顺铂或卡铂)的疗效和安全性。结果显示,NovoTTF-100L联合化疗的患者中位总生存期是18.2个月。其中上皮型MPM患者(n=53)的中位总生存期为21.2个月,非上皮型MPM患者(n=21)的中位总生存期为12.1个月。在STELLAR临床研究中,接受NovoTTF-100L联合化疗治疗患者的1年存活率为62%。


 肿瘤电场治疗被认为是继手术、放疗、药物疗法之后的全新肿瘤治疗手段。相比未来可扩展的适应症,目前已经获得批准的胶质母细胞瘤、胸膜间皮瘤适应症只是冰山一角。Novocure 公司目前还在临床开发肿瘤电场治疗用于胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝癌等多个适应症,同时储备有肾癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌等多个癌种的临床前数据。再鼎医药获得Optune大中华区开发权益后,宣布将在今年下半年在中国启动Optune针对胃癌的II期临床试验。胃癌是中国死亡率第二高的恶性肿瘤,每年约有近68万新发患者。


 


 经过临床试验验证的肿瘤电场治疗也获得了很多临床指南的推荐。2013年,美国NCCN指南即纳入了电场治疗。2018年最新版NCCN指南将“常规放疗+同步和辅助替莫唑胺化疗+电场治疗”作为胶质母细胞瘤的 1类推荐,由此电场治疗正式上升为1类推荐。虽然Optune尚未正式获准进入中国大陆市场,但该技术在2015年即已被《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》推荐作为脑胶质瘤的治疗手段。2018年12月,国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)》也特别推荐肿瘤电场治疗用于新发胶质母细胞瘤和复发高级别脑胶质瘤。


 自2011年起,全球接受Optune治疗的GBM患者已经累计超过12000人。而根据Novocure 公司最新发布的2019 Q2季报,截至2019年6月30日,全球以商业处方形式正在接受Optune治疗的活跃患者有2726人,比2018年同期增长了26%。2019年1-6月接受Optune处方的患者有2672人,比2018年同期增长了7%。


Novocure公司2019上年年的净收入为1.6亿美元,比2018年同期增长了41%。上述数字也体现了肿瘤电场治疗的市场潜力。对于中国市场,随着国家《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》这一政策的深化落地,药品审评改革的成效有目共睹,器械审评的改革也在持续推进之中。8月1日,国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心发布了新一批的关于征求对《免于进行临床试验医疗器械目录(2019年修订稿征求意见稿)》意见的通知,再鼎医药后续可以提交Optune其他适应症的免临床申请,从而加快对中国患者的覆盖速度。


再鼎医药出色的BD能力得到印证


 随着Optune在香港上市以及在大陆提交上市申请,肿瘤电场治疗的概念也被国人更多了解。实际上,主打肿瘤电场治疗产品的Novocure 公司,其股价在过去的一年半里可以用一飞冲天来形容,代表了资本市场对于这一突破性肿瘤治疗技术的认可,也再次印证了再鼎医药出色的BD能力。 


再鼎医药是在2018年9月宣布与Novocure达成交易,这个交易时机可谓精妙,几乎是Novocure公司股价处于平台盘整的末期。从最终结果来看,再鼎拿下这个已上市成熟产品Optune仅支付了1500万美元首付款,也可谓是地板价了。 



 双方交易达成后,Novocure股价在一波掉头向下后即迎来腾飞。这当中伴随着2018年最新版NCCN指南将肿瘤电场治疗被列为胶质母细胞瘤的 1类推荐,2019年7月美国联邦医疗保险(Medicare)将Optune纳入医保报销范围等多重利好消息的刺激。如果是换做眼下的行情,恐怕1500万美元首付款就是完成不了的任务了。尤其是今年5月Optune获批胸膜间皮瘤这一新适应症,更是意味肿瘤电场治疗适应症开始从脑瘤扩展到躯干肿瘤,或将打开未来更多适应症的广阔大门。



肿瘤电场治疗已获批适应症和未来潜在适应症患者人群


出色的BD能力不仅体现在项目引进或授权上,也体现在交易达成后项目的推进速度以及双方合作联盟的管理上。再鼎医药对国内政策的理解以及对Optune的开发规划比较清晰,从2018年9月13日宣布交易达成到2018年12月30日宣布Optune在香港获批上市,不过3个多月的时间,再鼎较好利用了香港可以接受境外数据批准产品上市的政策利好,实现了Optune的快速上市。与此同时,再鼎准备Optune在中国大陆注册所需要的数据资料,至今天提交上市申请,距离双方交易达成不到1年时间,体现了再鼎临床、研发、注册团队的高效执行力。


 另一方面,再鼎对Optune这款产品也有自己的独特想法。除了比如开发Novocure从未涉及的胃癌适应症,可谓是给中国患者量身打造开发的了。现有疗法对晚期胃癌患者的生存期改善有限,胃癌领域的新药开发进展非常缓慢。


总之,借助一款成熟的医疗器械产品,再鼎医药加速了自身从研发阶段公司向商业阶段公司的转型,是在最为恰当的时机购买引进了一款符合自身发展需求和中国市场需求的正确产品。 除此之外,再鼎引进的PARP抑制剂尼拉帕利也非常成功,分别在澳门上市,在中国大陆提交上市申请并被纳入优先审评,预计可以成为国内第2家上市的PARP抑制剂。


今天的ESMO大会也将公布尼拉帕利的III期临床研究PRIMA的结果。先前公布的结果显示该研究达到主要终点:无论患者的BRCA生物标志物状态如何,与安慰剂组相比,尼拉帕利治疗组患者的PFS都具有统计学意义的显著改善。 从管线产品组合上讲,再鼎医药也是国内创新药公司中少有的将药物与医疗器械结合起来布局的公司,非常有自己的特点。特别是肿瘤电场治疗的作用机制属于通用型的,理论上属于“不区分”癌种的广谱治疗手段,未来无论是跟再鼎自己的肿瘤药物联用,还是守株待兔跟其他公司的产品联用,再鼎医药都可以基于自身需要更灵活地制定开发或市场策略。

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