科学家找到CAR T疗法新靶标,可以克服癌症复发 | Science 子刊

采薇 采薇 来源:医药魔方
2019-09-27
CAR-T 癌症

第一代嵌合抗原受体 (CAR) T细胞癌症治疗包括诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta,两者都是针对CD19的个性化细胞治疗。CD19是B细胞上的一种生物标记物,与某些恶性血液肿瘤有关。尽管这些产品大大改善了白血病和淋巴瘤患者的预后,但大约有20%至30%的患者会在几年后复发。


现在,美国希望之城国家医疗中心的科学家们正在开发新一代CAR T细胞,对抗另一种B细胞特异性标记物——B细胞活化因子受体(B cell-activating factorreceptor, BAFF-R),该标记物对人类淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病细胞具有细胞毒性。他们相信这种疗法可用于治疗接受CD19靶向细胞疗法后复发的患者。

 

昨日,他们在Science Translational Medicine 杂志上报道了BAFF-R-CAR T细胞疗法能根除小鼠模型中的CD19耐药性白血病和淋巴瘤。该疗法将在明年用于CD19-CAR T细胞免疫治疗后复发患者的临床试验,并有望成为一线治疗方案[1]。

 

图片来源:Science Translational Medicine

 

“BAFF-R之所以被选为靶点,是因为它几乎在淋巴瘤和白血病的所有亚型中都有广泛的表达,对肿瘤细胞的生存至关重要。这一点非常重要,因为我们遇到的CAR-T细胞治疗失败的问题是CD19并非肿瘤细胞生存所必需。这意味着肿瘤细胞可以简单地减少或完全消除该蛋白的表达,从而躲避治疗。”领导该研究的 Larry Kwak 博士说道。

 

在这项研究中,Larry Kwak 的研究小组测试了BAFF-R靶向细胞治疗对CD19耐药性人类肿瘤(包括多种淋巴瘤和白血病)小鼠模型的效果。他们发现用BAFF-R-CAR T细胞治疗后,小鼠肿瘤明显消退,生存期延长。特别是在Burkitt淋巴瘤小鼠模型中,接受新疗法治疗的小鼠肿瘤完全消退,且100%长期存活。

 

图片来源:Science Translational Medicine

 

考虑到虽然靶向CD19的CAR T细胞在淋巴瘤和白血病中的最初疗效很好,但有些患者会通过不同的方式复发(一种模式是CD19阴性复发,CD19表面表达缺失,可能是由随后的突变和选择性剪接亚型引起的。另一个是CD19阳性复发,CD19表面表达保留,可能是由于CAR-T细胞迅速消失或功能下降引起的),科学家们对比了 CD19-CAR-T细胞与BAFF-R-CAR T细胞治疗患有CD19阳性和阴性混合肿瘤小鼠的效果。结果显示,BAFF-R-CAR T细胞对这两种肿瘤都有活性,而前者却只对CD19阳性肿瘤有效。


 

图片来源:Science Translational Medicine

 

类似的结果也出现在接受安进公司Blincyto(一种治疗急性淋巴细胞白血病的药物,也以CD19为靶点)治疗后复发的患者身上。科学家们对比了FDA批准的CAR T细胞与BAFF-R-CAR T细胞对患者肿瘤样本的作用效果,发现后者对Blincyto耐药肿瘤的作用更为持久。

 

希望之城目前正计划对接受CD19-CAR T细胞治疗后复发的白血病和淋巴瘤患者进行BAFF-R-CAR T细胞治疗的临床试验。该试验将于明年开始招募30名接受Blincyto、Kymriah或Yescarta治疗后复发的急性淋巴细胞白血病患者。

 

像现有的CAR T细胞疗法一样,新的BAFF-R靶向免疫疗法包括从患者身上提取收集T细胞,对其进行改造以识别特定的癌症分子标记物,然后重新输入患者的血液中。希望之城计划在自己的细胞治疗生产中心生产这些细胞。此外,他们已将BAFF-R-CAR T细胞技术授权给PeproMene Bio公司。

 

Larry Kwak认为BAFF-R导向的CAR T细胞疗法最终会在白血病和淋巴瘤的治疗中被证明是有潜力、有希望的。

 

“由于它在与CD19-CAR T细胞疗法的对比实验中显示出优越性,我们有信心最终把它带到第一线进行临床试验。这种新的治疗方法可能会改变美国和世界范围内白血病和淋巴瘤的治疗面貌。”Kwak 补充道。

 

相关论文:

[1] Hong Qin, et al. CAR T cells targeting BAFF-R can overcome CD19 antigen loss in B cell malignancies. Science Translational Medicine (2019).

 

参考资料:

1# First CAR T cell therapy targeting B cell-activating factor receptor eradicates blood cancers.

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